В Epidemic игроку предстоит вести выживших с обширной базы, стараясь защитить больницу от распространяющегося вируса. Событие происходят в вымышленном городе, а его территория изолирована от огромного количества инфицированных. Первая задача главного героя – защищать госпиталь, но как только спасительная операция была отказана начальством, протагонист остался отрезанным от штаба из-за инфекции. Теперь больница используется центральным персонажем в качестве собственной базы.

Количество зараженных растет с каждой минутой, и они всеми силами стараются проникнуть внутрь последнего здания, где обитает множество здоровых людей. Пользователь способен помогать выжившим, рекрутировать воинов в отряд и исследовать с ними изолированный город. В геймплее имеется открытый мир, а геймер может изучить любые уголки обширной территории. Найденные материалы и ресурсы необходимы для модернизации лагеря. На местности устанавливаются защитные сооружения и разные баррикады, помогающие во время нападения со стороны соперников.

Выжившие могут заняться сельским хозяйством, разводить кур и вместе противостоять монстрам. В процесс разрешено изменение местности для создания нескольких баз, но на них будут чаще совершаться атаки. Основные сражения происходят во время защиты госпиталя, но враги также постоянно встречаются во время изучения местности.