В Slay the Spire основной задачей геймера является подъем на верхние уровни башни, состоящей из множества помещений. Во время прохождения можно располагать одним из 4 персонажей, собирать коллекцию карточек, побеждать промежуточных врагов и повергнуть заглавного злодея. Расположения и развилки башни постоянно меняются, весь процесс можно разделить на три акта и в конце каждого из них главгерой должен победить локального босса.

Классы героев:

• Броненосец, боец, наносящий прямые атаки и заклинания урона, способен восстанавливаться;
• Тишина, охотница и разбойница, атакует ядом и кинжалами, применяет комбинации заклятий во время противостояния;
• Дефект, боевой дроид, активирует во время сражения различные энергетические сферы;
• Наблюдатель, воин-монах, поражает противника энергией, полученной от использования стоек, периодически призывает уникальные карточки.

Помещения в игре носят разный характер, есть комнаты-арены с врагами, есть комнаты отдыха, а еще магазины, сокровищницы и квест-румы. Система боя в Slay the Spire – пошаговая, у каждого персонажа есть своя колода, и выпавшая карта предопределяет следующий ход – игрок может выполнить атаку или получить проклятие от соперника. Кроме атакующих и проклинающих, есть еще и статусные или нейтральные карты, а также таланты и навыки, уникальные для каждого класса героя. Чем выше уровень подъема по башне, тем больше и сильнее колода под контролем пользователя. Но в случае поражений или неудачных прохождений квестов, появляются карточки, наносящие вред самому игроку.