В Exo-Calibre игрок вступает в бой с роями вышедших из строя ИИ-дронов, восстанавливая мировой порядок в ходе вертикальных сражений. Рыцари Ex-Calibre – элитные оперативники, пилотирующие передовые экзо-мехи для защиты населения планеты. После сбоя в системе безопасности корпорации Exo-Tech, из-за которого роботизированные дроны начинают беспорядочно атаковать, спецотряд отправляют для нейтрализации механической угрозы любыми способами. Сюжет раскрывается через диалоги во время миссий и анимированные ролики между этапами.

Exo-Calibre предлагает на выбор 3 стартовых пилотов, а новые персонажи открываются по мере прохождения. Каждый пилот обладает уникальным стилем стрельбы и особым оружием ближнего боя, что требует выработки различной тактики ведения боя. Геймплей представляет собой прохождение вертикальных уровней, наполненных волнами противников, и завершается битвами с масштабными боссами. Система начисления очков вознаграждает умелую игру, предоставляя бонусы за сохранение высокого уровня здоровья и прохождение этапов без потерь.

Проект предлагает четыре отдельных игровых режима, каждый с уникальной структурой основной механики. Сюжетный режим следует основной кампании, тогда как аркадный предлагает более прямолинейный экшен. Режим Битва с боссами объединяет всех главных противников в одну последовательность, а Гонка на время добавляет испытание на скорость. Результаты и рекорды во всех 4 вариантах перепрохождения фиксируются в соревновательных таблицах лидеров для отслеживания индивидуальных рейтингов.