В Call of the Void главный герой скитается по межмировому измерению, оказавшись в изоляции от времени и пространства после событий Call of the Machine. Древнее сознание Вадригар выходит на связь, предлагая ему вернуться в свою реальность в обмен на выполнение задания. Задача — ликвидировать новую армию строггов, созданную при помощи биомеханической гибридизации. Эта сила формируется из порабощённых и технологически изменённых созданий из Земель Снов и даже павших божеств, превращённых в материал для ведения войны.

Кампания в Call of the Void разворачивается в особом измерении, сформированном технологиями строггов и объединяющем реальности Quake 1 и Quake 2. Геймплей предлагает игрокам исследовать шесть обширных карт, совмещающих кишащие демонами храмы с индустриальными комплексами и биомеханическими фабриками. Противостоять предстоит 18 новым гибридным существам, а также всем монстрам из оригинальной Quake, перенесённым на движок второй части. Бывшие боссы Ктон и Шуб-Ниггурат возвращаются, но уже в качестве порабощённых и изменённых имплантами орудий.

Сюжет тайтла является прямым продолжением истории, показывая вселенную, ставшую жестоким сплавом готического фэнтези и индустриальной фантастики. Не имея возможности вмешаться лично, Вадригар направляют протагониста как инструмент отмщения за действия захватчиков. Этот альянс становится основой для путешествия геймера по разорённым войной зонам, в которых остатки каждой реальности сражаются за выживание с невероятным легионом. Атмосфера проекта передаёт ощущение вселенского хаоса, где живые существа искажены, а целые миры превращены в оружие для новой войны с человечеством.