Asylum: Patient Zero ставит игрока на место индивида, пробудившегося внутри незнакомого строения. Он не помнит событий, приведших его в это место, что немедленно вызывает чувство дезориентации. Предполагаемый вход оказывается заперт, исключая возможность отступления и превращая постройку в ловушку. Передвижение возможно лишь в одном направлении — вглубь помещений, где тени скрывают окружение. Приходится перемещаться по этим коридорам, наблюдая за происходящим от первого лица.

Основной мотивацией для исследования становится поиск аудиокассет. Предполагается, что на записях хранится информация о гибели друга протагониста, произошедшей при невыясненных обстоятельствах. В Asylum: Patient Zero дальнейший игровой прогресс напрямую зависит от обнаружения этих предметов и решения загадок окружения, преграждающих путь. Каждая пленка раскрывает новый фрагмент повествования, вынуждая персонажа идти вглубь комплекса для составления полной картины минувших событий.

Взаимодействие с найденными вещами является ключевой механикой для развития сюжета. Путь сквозь строение проходит в одиночестве, и тишину нарушает лишь звук шагов протагониста. Эта игра использует срежиссированные интерактивные сцены, проверяющие выдержку в определенные моменты. По мере сбора информации центральной темой проекта становится грань между раскрытием истины и психологическим давлением самого места. Развязка для героя зависит от воссоздания целостной истории из улик, обнаруженных в стенах комплекса.