Grand Theft Auto: San Andreas погружает геймеров в приключения афроамериканца Карла Джонсона, прибившего на территорию Лос-Сантоса, спустя пять лет проживания в Либерти-Сити. Действия игры разворачиваются в 1992 году и позволяют пользователям ознакомиться с историей становления героя, что теряет младшего брата Брайана. Протагонист направляется на похороны, оказываясь захваченным по пути полицейским Фрэнком Тенпенни. Побеседовав с парнем, он шантажом вынуждает сотрудничать с ними. Игрокам придется выполнять задания, связанные с заказными убийствами людей, мешающих местным преступникам.

Сюжетная линия в GTA: San Andreas позволит познакомиться с деятельностью местных банд. Карл повстречает брата Свита и приятеля Лэнса Уилсона, с которыми выйдет совместно поработать, противостоя шантажирующим бандитам. Постепенно, протагонист будет втягиваться в разборки между группировками, чтобы заслужить репутацию и поднять собственное влияние в районе от лица "Кентов с Гроув Стрит". Пользователи будут заниматься воровством транспорта, перестрелками с противниками и выполнением второстепенных миссий, что находятся в открытом мире.

Главными противникам для протагониста становятся "Баллас", что носят яркую фиолетовую одежду и контролируют большую часть территорий в городе. Приходится постепенно вытеснять врагов, чтобы повысить вес своей банды. Придется также сталкиваться с "Лос-Сантос Вагос", что держат мексиканские кварталы и "Варриос Лос-Ацтекас", что находятся под управлением Кендла Цезаря Виальпандо, ставшего впоследствии приятелем Джонсона.