В отличие от остальных частей - LEGO DC Super-Villains – демонстрирует нам игру исключительно за супер-злодеев, которые не хотят отдавать бесконтрольный Готэм-Сити. Во вселенной Готэм-Сити произошла фактическая ошибка, после чего все персонажи лиги справедливости пропали из города. На своё место они поставили «Преступный Синдикат» из параллельной вселенной, который сможет уследить за действиями супер-злодеев.

Преступный синдикат действует жестко даже в Лего мире. Любое граффити, неверное слово, поступок, о котором узнают герои ПС, и они сразу карают первого встречного супер-злодея, не давая развиваться преступлению для обнаружения остальных членов группировки. Наши герои быстро это понимают, поэтому подставляют Пугало, обнадежив его на то, что тот сможет затравить весь город своим токсином, однако это было враньем.

Игра проходится как за супер-злодеев вселенной DC, так и за созданных персонажей в мультиплеере от лица Преступного Синдиката. Как и раньше, чтобы полностью пройти игру, нам необходимо собрать все монетки и заполнить шкалу «Настоящего Суперзлодея». Далее нам выпадает шанс собрать все 5 наборов, собрать 1 красный блок, а также найти значок персонажа и найти граффити, где изображен портрет супергероя. Его необходимо закрасить. Среди всех персонажей с уникальными способностями, нам потребуется интеграция оригинальных героев DC, но сделать мы это сможем только создав своего героя с уникальными способностями.