Transpile Girl Rescue Operation — история обычного офисного работника, чья размеренная жизнь кардинально меняется с появлением андроида Мино. В мире недалекого будущего правительство издает указ об отзыве и последующей утилизации всех созданных ранее девушек-андроидов, известных как Transpile Girls. Вопреки закону, протагонист решает спрятать Мино в своей квартире, заручившись поддержкой подруги детства и коллеги по имени Сацуки. Этот поступок втягивает героев в тайную операцию по спасению искусственных созданий от неминуемой гибели, заставляя их постоянно находиться начеку и скрывать свою деятельность от властей. Каждый новый день становится испытанием, где любой неосторожный шаг может привести к провалу.

Основной задачей становится поддержание конспирации и забота о спасенных андроидах. Геймплей требует тщательного управления временем и ресурсами: необходимо зарабатывать деньги на основной работе, покупать еду и предметы первой необходимости, а также следить за уровнем стресса и настроением подопечных. Ежедневная рутина в Transpile Girl Rescue Operation! заставляет балансировать между выполнением рабочих обязанностей и обеспечением комфортных условий для тайно проживающих в доме девушек. Взаимодействие с ними играет центральную роль, поскольку повышение уровня их привязанности открывает новые сюжетные события и откровенные сцены для взрослых, раскрывающие более близкие отношения между персонажами.