Homeworld Defense представляет собой казуальный стратегический кликер, выполненный в научно-фантастическом сеттинге. По сюжету колонисты пытаются защитить свои миры от астероидов. Они стремятся выяснить источник угрозы, чтобы устранить проблему раз и навсегда. Геймплей отчасти похож на игры жанра Tower Defense. Управление заточено под использование мыши. Юзер может вращать камеру и расставлять турели в строго отведенной разработчиками зоне. Они автоматически расстреливают вражеские летающие объекты, когда те оказываются в поле их зрения. Смысл каждого уровня состоит в том, чтобы продержаться отведенное время. Каждый этап в среднем длится около 5 минут.

В Homeworld Defense нужно защитить 10 планет, у каждой из которых имеется краткое описание. Все они названы в честь египетских богов: Ра, Сет, Осирис, Анубис и так далее. Геймплей построен на гринде. Чтобы открыть доступ в следующий мир, нужно накапливать темную материю. Она выпадает из уничтоженных метеоритов и выдается в награду за получение достижений. Её надо подбирать с поля битвы вручную. Чтобы нафармить этот ресурс в достаточном количестве, необходимо многократно проходить уже виденные уровни. По мере прохождения геймеру открывается доступ к другим пушкам и улучшениям для них. Несмотря на наличие полностью трехмерной графики, сражения проходят на двухмерной плоскости.