Из-за найденных ископаемых, в Serious Sam 3: BFE ученые начинают ускоренную обработку материалов, изучение инженерии и продвижения науки. Найденные материалы заменяли практически все земные ресурсы. В шутере от первого лица со стилем FPS, Серьёзный Сэм будет сражаться с Тах-Ума — древнейшим богом космоса и богом небольшого галактического пространства. История крутого Сэма начинается задолго до того, как его отправили в прошлое. В середине двадцать первого века человечество нашло на территории Древнего Египта остатки другой цивилизации, которая прибыла с планеты Сириус.

Когда люди нашли остатки цивилизации с Сириуса, их прогресс превзошел все ожидания. Межгалактические перелеты стали доступными, путешествие в космос стало развлечением. Эти действия навлекли внимание Тах-Ума и его бесчисленных армий, которые он клонировал каждую минуту. Сэм будет сражаться не только с богом, но и его армиями. Действия Крутой Сэм 3 начинаются через 3 года после начала войны с Менталом (Тах-Ума). Человечество активно противостояло ему в космосе, но инопланетное существо не останавливало напор и решило захватить всю Землю.

Сэма отправляют на территорию Пирамид, где находится «Ключ Вечности». Помимо того, что мы должны найти этот артефакт, запускающий портал, который позже отправит героя в прошлое, но и запустить его. Это может сделать лишь один картограф, который отправляется вместе с нами и элитным отрядом бойцов. Геймплей Сириус Сэма не изменили. Было добавлено несколько пушек из середины 21 века, а также вместо пилы нам дали кувалду. Вместо револьверов мы пользуемся «Пустынным Орлом» крупного калибра. Убийства монстров теперь можно осуществлять руками, и выглядит это графически хорошо. Каждый монстр умирает по-разному.