В процветающий футуристический город приходит новый мер, который вводит сухой закон. Это стало причиной бунта и хаоса в Streets of Rogue. Обитатели городка создали штаб Сопротивления, который спрятан под землей. Они планируют свергнуть жестокого диктатора, поэтому нужен герой, который выполнит эту задачу.

Выбрав класс протагониста, пользователь начнет свой путь с нижнего этажа. Сначала геймеру откроются шесть персонажей из двух десятков возможных, которые будут доступны в процессе. Героям можно выбрать причёску, глаза и цвет кожи, но все они обладают собственной биографией и навыками и заданиями. К примеру, хакер должен предотвратить кибератаку, полицейский сможет преуспеть в своей работе. Действия происходят в городе-здании, поэтому пройти предстоит много уровней, чтобы добраться до противника, обитающего на верхнем этаже. В процессе пользователя ждет масса занятий. Персонаж будет рыться в мусоре, охотиться на копов, совершать ограбления и взламывать терминалы.

В рогалике есть пять процедурно-генерируемых локаций: пригород, трущобы, парк, завод, и бизнес-центр, каждая из которых расположена на определенном этаже. Для перехода на следующую локацию надо выполнить одну миссию. Открытый мир Улицы роуг позволяет выполнять любые действия по желанию игрока, например, использовать скрытное прохождение либо убивать всех подряд. Здесь можно бродить, грабить, убивать, воровать наркотики, спасать товарищей. На каждом из левелов нужно взаимодействовать со многими персонажами, а задачи решать любым методом, например, можно нанять помощника, разбить окно и пробраться в помещение с другой стороны.

Для разнообразия геймплея в игре существуют мутаторы, которые можно активировать и настроить желаемые препятствия или преимущества. Здесь можно получить бесконечные боеприпасы, подключить зомби-апокалипсис или повысить цены. Игра позволяет совместное прохождение в локальном или сетевом кооперативе с четырьмя друзьями.