City Defense Z представляет собой цикл, где дневные часы отводятся под стратегическое расширение и укрепление при помощи карточной системы. Игрокам предстоит возводить свой город и распоряжаться ресурсами до наступления ночи, приносящей с собой волны зомби. Главная задача — выжить в борьбе против все более многочисленных полчищ, атакующих созданную базу. Каждая попытка является новым забегом, а со временем открываются перманентные мета-улучшения, влияющие на будущие исходы. Эта структура совмещает градостроительство с тактической обороной в формате рогалика, заставляя адаптироваться при каждом прохождении.

В светлое время суток действия сосредоточены на сборе материалов, расширении периметра города и оптимизации оборонительных схем. Размещение юнитов и мин на сетке напрямую влияет на поле боя перед грядущим штурмом. Когда в игре City Defense Z наступает тьма, возведенные за день укрепления подвергаются проверке натиском безжалостных зомби. Для противодействия каждой новой угрозе необходимы своевременная активация авиаподдержки и быстрые тактические решения, ведь каждая следующая ночь несет все более серьезные испытания.

Экономика базы зависит от разных построек, генерирующих один из 5 взаимосвязанных ресурсов, требующих ручного сбора. Размещение 3 идентичных сооружений одного уровня рядом друг с другом запускает автоматическое слияние, создавая их улучшенную версию. Фабрики производят стройматериалы, оружейные склады поставляют боеприпасы, а казармы готовят солдат для сражений. Сообщество из 8 уникальных персонажей добавляет в игровой процесс еще один стратегический слой, влияя на управление городом и его населением через свои особые возможности.