По сюжету Signs of Life Организация Объединённых Наций разработала план на случай конца света из-за затянувшихся военных действий на Земле. Исходя из плана в космос запустили два корабля — большой Гефест, отвечающий за колонизацию и более шустрый Гермес, созданный для разведки. Астрономами была обнаружена планета, климатические условия которой были схожи с земными с большим потенциалом для создания человеческой колонии. Но лететь до нее, как оказалось — 18 световых лет.

Первым до места назначения добрался быстрый Гермес. Гефест достиг планеты на 4 года позже, и отвлекся на сигнал от ближайшего астероида. Команда захотела провести расследование, что привело к гибели всего космолета. Главному герою под управлением игрока удалось остаться в живых — он успел воспользоваться небольшой космической капсулой в последний момент. Но у него ничего и никого не осталось, кроме одежды, искусственного интеллекта AIGS и ручного лазера со множеством разнообразных функций.

Геймеру в Signs of Life предстоит исследовать доступные локации и встречать различных существ, большинство которых будут агрессивно настроенными. А также добывать ресурсы (горные породы, дерево, металлы, кожа, кости и даже органы животных), из которых можно изготавливать броню, оружие и дополнительные приспособления, помогающие выживать. Разброс технологий велик — от простого лука и стрел до плазменных дробовиков и пушек Теслы.

В игре присутствует многопользовательский кооператив. Можно сгенерировать свой мир (или несколько с разными именами), где самому назначить его размер и количество существ в нем. Также можно создать пустой мир, выглядящий как простая земляная полоска и использовать его в качестве тренировочного или креативного.