Papo and Yo отправит игрока в эмоциональное путешествие, напоминая о внутреннем ребенке, существующем в каждом человеке. Это история о мальчике Кико и его лучшем друге — Монстре. Монстром в Papo & Yo является огромный зверь с клыками, способными разорвать юнца на части в мгновение ока, но мальчик ничего не имеет против — они играют вместе часами.

Однако есть проблема. Когда Монстр замечает зеленых ядовитых лягушек, он не в состоянии контролировать себя, и каждый раз пожирает их — тогда из хорошего друга он превращается в зловещего и кровожадного зверя. Кико до сих пор не сдается и думает, что все можно исправить, он все еще любит его. Он глубоко верит, что где—то должно быть лекарство для Монстра. Разработчики подчеркнули, что это история не только о хорошем человеке, но и о плохом человеке.

Игрок может вмешиваться в окружение и манипулировать отдельными элементами, словно блоками. Например, одним прикосновением руки можно высовывать ступеньки из стены здания, после чего герой может легко забраться на крышу. Так же запросто можно оторвать кусок пола, чтобы попасть в подполье, поднимать картонные коробки и другое. Мальчик приобрел возможность перемещать огромные предметы.

Используя эти и прочие способности, задача Кико состоит в том, чтобы решать головоломки, позволяющие добраться до других областей его воображения. Персонаж Монстра часто играет роль элемента окружающей среды — герой может использовать свой живот в качестве трамплина для прыжков на далекие расстояния. Монстр часто сходит с ума, и тогда подчинение его гнева становится главной целью мальчика.