События второй части перемещают нас в пост-апокалиптический мир, где две державы — США и СССР начали Третью Мировую Войну, используя атомные бомбы. Лидер одной из крупнейших группировок — Пустынные Рейнджеры — генерал Варгас, который спас пустошь от искусственного интеллекта в первой части Wasteland 2: Director's Cut, слышит радиопередачи, в которых говорится об объединении машин и людей, и о том, что Пустынные Рейнджеры — единственная помеха в этом мире. Вторая часть — это та же ролевая стратегия от третьего лица, где мы отправляем солдат на важные поручения, прокачиваем каждого бойца и покупаем ему новое оружие.

Сюжет раскрывается с события, когда Варгас отправляет Эйса — ветерана боевых действий против искусственного интеллекта — на радио вышку, чтобы установить перехватчик, дабы определить местоположение сигнала. Спустя некоторое время Эйса находят убитым, а Варгас на похоронах создает новый отряд, который отправляется в Пустошь, чтобы узнать подробности и найти виновных.

Возможности бойцов остались теми же. Перекрестный огонь, поддержка снайперов и штурмовиков, отдельные классы для героев, характеризующих их возможности исходя из подобранного оружия — та же механика, что была в первой части. Многое также зависит от диалогов и развития словарного запаса у персонажей. Если вы сможете правильно поставить речь героев, то они будут чаще находить дипломатические выходы, а не решать всё войной. Система боя также была изменена. Если вы хотите остановить противника, то стреляйте ему в ноги, а если вы решили взорвать его на у себя на глазах, то действуйте с ружьем и взрывными патронами! Противники разлетаются в мясо!