Ammo and Oxygen отправляет экспедицию на Войдрегулу 6 — планету, связь с новой колонией на которой полностью оборвалась. Цель миссии — выяснить причину молчания и определить судьбу поселенцев. Геймерам предстоит исследовать процедурно создаваемые локации, продвигаясь через заброшенные станции, каньоны, болота и вечную мерзлоту. Каждая вылазка в эти опасные зоны становится попыткой восстановить картину событий, повлекших за собой крах поселения, и противостоять враждебным обитателям.

Геймплей в Ammo and Oxygen строится на сражениях в формате twin-stick шутера с видом сверху, и каждое инопланетное существо представляет смертельную угрозу. Осторожность не менее важна, чем скорость реакции, поскольку неосторожный взрыв может встревожить целые логова врагов и раскрыть ваше местоположение. Смена дня и ночи динамически меняет сложность, значительно повышая опасность в тёмное время. В эти периоды усиливаются элементы хоррора на выживание, что требует грамотного менеджмента припасов для противостояния возросшей агрессии местной фауны.

Менеджмент ресурсов — постоянная задача, заставляющая игроков балансировать запасы кислорода, батареек для фонарика и боеприпасов. Доступный арсенал обширен и включает пистолеты, дробовики, гранатометы и катаны. Между вылазками прогресс сохраняется в центральном хабе, позволяющем совершенствовать оружие. Новые апгрейды и рецепты для уникальной экипировки обнаруживаются прямо на уровнях. Проходить эту игру можно в одиночку или в команде до четырёх человек в локальном кооперативе, в котором взаимопомощь ресурсами становится ключевым элементом.