No More Heroes 2: Desperate Struggle - продолжение культового экшна в открытом мире. Героем второй части выступает все тот же безумец Трэвис Тачдаун. Главным аспектом геймплея является нелинейность. Можно свободно передвигаться на мотоцикле по городу. Представлены как основные, так и побочные квесты. Зарабатывая деньги, покупается оружие, одежда, доступ к тренировкам и т.д. События развиваются спустя 3 после окончания предыдущей игры.

Трэвис покинул Объединенную ассоциацию ассасинов. Теперь он вновь в городе Санта-Дестрой, где сражается со Скелетоном Хелтером. Боевка в No More Heroes 2: Desperate Struggle не претерпела изменений. Доступен рукопашный бой и поединки на лучевых катанах. Всего можно отыскать 4 уникальных меча. Между ними позволяется переключаться в режиме реального времени. Каждая катана имеет индивидуальные характеристики. К примеру, Пион - тяжелый и большой меч, Роза Насти представляет собой два парных оружия и т.д.

Можно играть за Шинобу и Генри. Герои отличаются по способностям от протагониста. Шиноу высоко прыгает. Ей отведены секции с платформингом. Генри быстро перемещается и сбивает с ног врагов. Доступны рейтинговые матчи и различные мини-игры, выполненные в стиле 8-битных приключений, будь-то экшны, головоломки, гонки и т.д. Режим дезматча позволяет игрокам вступить в схватку с любым боссом после окончания прохождения.