EvilSlayer погружает игрока в глобальную обстановку, на которую повлияла болезнь неизвестного происхождения. Это широко распространенное бедствие приводит к тому, что значительное число людей исчезает без следа или подвергается мутациям, превращаясь в существ, движимых лишь стремлением убивать и пожирать. Вследствие этого, оставшиеся в живых сформировали различные организованные группы для сопротивления и взаимной защиты.

Эти фракции активно вступают в бой с измененными сущностями, чтобы обеспечить свое дальнейшее существование. В центре событий находится главная героиня, представленная в аниме-стилистике, а проект включает элементы наготы и сексуального контента. В EvilSlayer игрок берет под контроль протагонистку, используя плотные потоки снарядов, характерные для столкновений в жанре bullet hell, чтобы уничтожать наступающих врагов. Во время этих боевых столкновений протагонистка может обнаруживать и улучшать многочисленные дополнительные системы вооружения.

Такие приобретения служат для усиления общих боевых возможностей персонажа против разнообразных угроз. Этот игровой процесс предполагает непрерывные сражения, которые прекращаются, когда выносливость протагонистки полностью иссякает, состояние, отображаемое падением очков здоровья до нуля. По достижении этой точки персонаж отступает на определенную базовую территорию, где можно приобрести улучшения способностей перед тем, как снова отправиться на враждебные территории для последующих битв.