Oxide Room 208 помещает 8 человек в старую лабораторию под контролем фигуры по имени Док. Героев насильно подключают к его опыту Oxide — проекту с нестабильной носительницей по имени Ева. Ее рассудок не выдержал, заставив опыт породить органическую среду, физически деформирующую весь комплекс. Эта биомеханическая обстановка, совмещающая мотель и лабораторию, в прошлом была местом ужасных деяний, и теперь главная цель для пленников — отыскать дверь 208 для выживания.

В число персонажей Oxide Room 208 входят офицер под прикрытием, каннибал со своей невестой, рок-музыкант, полуобнаженный мужчина и 2 стримера. Исследование Дока обрекает их плоть на увечья, а воспоминания — на изменение обитателями объекта ради сокрытия его трудов. У некоторых личностей есть тайные мотивы, выходящие за рамки простого спасения, поэтому доверять кому-либо рискованно. После гибели герой может вернуться в виде ревенанта — измененной версии себя, встреч с которой стоит избегать.

Игрок перемещается по 7 различным локациям: от леса и старой шахты до подземной лаборатории, ставшей местом провала научного опыта. Эти местности населяет более дюжины типов враждебных созданий, порожденных хаосом, а их разум позволяет им неотступно преследовать всякого, кто попадется на глаза. Геймплей строится на управлении оружием и ресурсами, предлагая выбор между столкновением или поиском обходных путей. В этой игре перспектива переключается между видом от первого и третьего лица, изменяя восприятие каждого момента.