В матчи Mysterium: A Psychic Clue Game играть могут до семи человек включительно. Один выступает мастером, а все остальные – обычными игроками. Общаться между собой и выстраивать предположения могут исключительно горожане, а сам мастер хранит обет молчания. Взаимодействие всех происходит за счет обмена карточками, имеющими абстрактные и сюрреалистические иллюстрации. При этом они отличительны глубинным смыслом, который необходимо разгадать.

На каждом этапе игры предоставляется общий пул карточек. Для перехода на следующий лвл каждый игрок должен взять свою карточку, но он не знает, что конкретно за карточка будет – все происходит рандомно. Мастер знает, какая карта будет принадлежать игрокам, но сказать об этом не может. С этого начинается самое интересное. При помощи странного перечня внутриигровых предметов мастер должен как-то объяснить суть карты, которую нужно взять обычному игроку.

Геймплей Mysterium: A Psychic Clue Game за ведущего заключается в поиске нечто схожего его колоды с будущей картой игрока. Также обычные горожане могут между собой договариваться, используя коллективный разум. Совместное прохождение состоит из трех этапов. Первый – нужно отгадать карту, второй – разгадать место, на котором происходят события, третий – раскрыть орудие убийства.