50 Cent: Blood On The Sand, шутер от третьего лица, погружает игроков в суровый мир знаменитого рэпера и его команды G-Unit. Опираясь на предшественника, эта часть предлагает новый сюжет и геймплей. В центре повествования - концерт в одной из стран Ближнего Востока, охваченной беспорядками. После выступления 50 Cent и G-Unit получают необычную плату - череп, украшенный изысканными бриллиантами и жемчугом. Однако этот ценный артефакт быстро похищает террористическая группировка, возглавляемая Саидом Камалем и Лейлой. В ответ на это 50 Cent вместе с избранным членом группы G-Unit отправляется на поиски похищенного черепа, сталкиваясь на своем пути с множеством противников и трудностей.

Игровой процесс 50 Cent: Blood On The Sand отличается динамичным сочетанием пеших боев, автомобильных миссий и сражений с грозными боссами. Игроки владеют арсеналом огнестрельного оружия - от пистолетов до дробовиков, винтовок и гранат, а также выполняют разрушительные рукопашные маневры, получившие название "контр-убийства". Для повышения боевого мастерства игроки могут посещать внутриигровой "Магазин", где можно приобрести новое оружие, модернизировать имеющееся и освоить новые боевые приемы. Дополнительную сложность придает уникальная функция "Насмешка", позволяющая усилить набранные очки за счет использования дерзких и нецензурных выражений. Для тех, кто ищет товарищества, предусмотрен многопользовательский онлайн-режим, позволяющий играть как в кооперативе, так и в соревновании для двух участников.